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杠杆炒股哪个好 他，极致专注催化领域，发表重磅Nature Chemistry！
研究背景 杠杆炒股哪个好
随着药物设计和合成生物学领域的不断发展，同手性α-氨基酸成为了合成化学家最为珍贵的构建块之一。这些氨基酸在药物合成中被广泛应用，既可以作为手性催化剂合成的关键亚基，也可以作为合成生物学中的重要构建块。同手性α-氨基酸的重要性引起了许多研究人员的关注，并促使他们开发了各种方法来合成罕见或非天然的氨基酸变体，其中大部分方法侧重于控制α-立体中心。
然而，尽管对于控制α-立体中心的方法已经相对成熟，但合成具有β-立体中心的α-氨基酸却面临着挑战。β-立体异构体对于蛋白质构象和药物性质等方面具有重要影响。尽管已知一些生物合成过程可以允许对α-氨基酸进行β-官能化，但在合成化学中，合成具有β-立体中心的α-氨基酸的方法却相对有限。
在合成β-立体异构体的α-氨基酸方面，传统的方法往往不太适用。现有的催化不对称方法虽然有效，但主要集中在控制α-立体中心，而不适用于控制β-立体中心。因此，寻找一种新的方法来直接合成具有β-立体中心的α-氨基酸是当务之急。
成果简介
鉴于此，英国利物浦大学John F. Bower课题组提出了一种全新的方法，旨在解决直接合成具有β-立体中心的α-氨基酸的问题。该方法利用了甘氨酸衍生物中N-H单元的固有引导能力，通过铱催化的方式实现了对简单烯烃和甘氨酸衍生物的直接烯醇化反应，从而合成出具有异常水平的区域和立体控制的β-取代的α-氨基酸。这一方法的提出，既解决了合成具有β-立体中心的α-氨基酸的难题，又为直接立体控制的α-烷基化提供了一种新的引导基控制策略。以上成果在Nature Chemistry发题为“A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids”研究论文。
图文导读
为了解决合成具有β-立体中心的α-氨基酸的难题，并提出一种直接立体控制的方法，研究者在图1每个部分代表不同的情景和结果。首先，在图的a部分，展示了β-立体中心的α-氨基酸相对难以合成的情况。接着，图的b部分呈现了一种新的N-引导烯醇化策略，用于实现甘氨酸衍生物和烯烃的立体选择性加成。在这一过程中，研究者利用甘氨酸衍生物的N-H单元作为引导基，实现了烯醇化的立体控制。c和d部分分别展示了传统立体选择性羰基α-烷基化方法和使用铱催化的非选择性分子间α-烷基化的结果。e部分展示了基于催化剂的α-C-H键添加反应结果。最后，f部分总结了这项研究提供的引导基控制框架，以及它在立体控制的α-烷基化和连续立体中心安装中的作用。这个图的设计旨在强调引导基控制策略的独特性，以及其在解决β-立体中心的合成难题中的重要性。通过这项研究，研究者提出了一种全新的方法，可以在单个操作中建立新的C-C键和两个连续的立体中心，为合成化学领域提供了一个强大的工具。
图1. 甘氨酸衍生物和烯烃的水烷基化偶联的定向烯醇化策略，以合成具有挑战性β-取代的α-氨基酸。
在图2中，研究者展示了烷基化过程的实用性和多样性。图2a展示了利用烷基化产物3ka的不同衍生反应，包括对应的氨基醇、醛、胺的合成，以及Weinreb酰胺类似物酮的合成。此外，通过氢解脱羧反应，获得了高立体选择性的手性胺8，此类反应在化学合成中相对罕见。图2b展示了通过烷基化过程合成生物活性分子框架的应用，包括关键生物分子亚基的合成，如肽β-转向模拟物、内啡肽类似物以及天然产物bottromycin A2的亚基。此外，研究者还通过对产物进行化学转化，得到了与生物活性相关的有价值分子。图2c显示了将烷基化过程应用于合成lorcaserin药物的亚基，为合成药物的重要步骤提供了有效的方法。
图2. 烷基化过程的应用。
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在图3中，研究者进行了对反应机制的深入分析以及对反应范围的探索。通过氘交换实验和同位素效应研究，研究者证明了烷基化过程的铱催化烯醇化反应的可行性，并揭示了可能的反应机制。图3a表明了在优化条件下，通过D2O存在下进行的氘交换实验，揭示了反应过程中α-C-H的氘交换，进一步证实了烯醇化过程的发生。在图3b和图3c中，通过氘交换实验，进一步证明了反应过程中的烯醇化和反应产物的特性。图3d展示了利用13C同位素效应研究，确定了烯烃的两个碳中心都参与了反应限制步骤。图3e提出了可能的反应机制路径，包括N-H金属化、烯烃与铱中心的配位、质子去金属化等步骤，进一步揭示了烷基化过程的反应机理。此外，图3f还表明，除了示例反应物外，具有不同长度的亲核物质也能参与反应。这些研究成果不仅可以为有机合成领域提供新的思路和方法，还有望推动药物合成和天然产物合成等领域的发展。
图3. 机理分析。
总结展望
本文的机理分析提出了许多有趣的未来发展可能性。例如，一个引人注目的选择是调查是否可以使用两种不同的金属配合物来激活亲核试剂和亲电试剂。这将引发有趣的立体控制可能性。或许更简单的是，当前的催化剂系统可能适用于更广泛的导向模式。值得注意的是，使用苯乙烯作为偶合试剂，作者能够以55%的收率生成目标化合物16，并具有令人满意的选择性。显然，需要进一步的改进，但这个结果很重要，因为它表明了定向烯醇化方法具有更广泛的适用性。更广泛地说，作者的研究之所以重要，是因为通过利用“天然”的导向功能实现了对烯烃的手性选择性C(sp3)–H加成。这与村井的开创性邻位导向烯烃羟基化有明显的相似之处，这一报告点燃了金属催化的C(sp2)–H官能团化领域，并导致了一系列新型的无副产物的手性选择性交叉偶联反应的出现。
文献信息
Hong杠杆炒股哪个好, F., Aldhous, T.P., Kemmitt, P.D. et al. A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids. Nat. Chem. (2024).
研究者氨基酸亚基甘氨酸衍生物基控制发布于：广东省声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。